دانلود ترجمه مقاله متابولیسم استریوسلکتیو N – دمتیلاسیون متادون توسط سیتوکروم P4502b6 و 2C19
ترجمه در قالب فایل Word و قابل ویرایش میباشد
سال انتشار:2004
تعداد صفحه ترجمه:8
تعداد صفحه فایل انگلیسی:9
موضوع انگلیسی :Stereoselective Metabolism of Methadone
N-Demethylation by Cytochrome
P4502B6 and 2C19
موضوع فارسی:دانلود ترجمه مقاله متابولیسم استریوسلکتیو N – دمتیلاسیون متادون توسط سیتوکروم P4502b6 و 2C19
چکیده انگلیسی:ABSTRACT Methadone is a clinically used opioid agonist that is oxidatively
metabolized by cytochrome P450 (CYP) isoforms to a stable metabolite, EDDP.
Methadone is a chiral drug administered as the racemic mixture of (R)-(–)- and (S)-(+)-
methadone, but (R)-methadone is the active isomer. The cytochrome P450 (CYP)
isoform involved in methadone’s metabolism is thought to be CYP3A4, but human
drug–drug interaction studies are not consistent with this. The ability of the common
human drug-metabolizing CYPs (obtained from baculovirus-infected insect cell supersomes)
to generate 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrilidine (EDDP) from
racemic methadone was examined and then determined if the CYP isoforms
metabolized methadone stereoselectively. Only CYP2B6, 2C19, and 3A4 generated
measurable EDDP from 1 mg/ml of racemic methadone. The hierarchy of EDDP
generation was CYP2B6 > CYP2C19 z CYP3A4. At 10 mg/ml of methadone, CYP2C9
and CYP2D6 also generated EDDP, but in at least 10-fold lower quantities than CYP2B6.
Michaelis-Menten kinetic data demonstrated that CYP2B6 had the highest Vmax (44 ng/
min/10pmol) and the lowest Km (12.6 mg/ml) for EDDP formation of all the CYP
isoforms. In human liver microsomes with high and low CYP2B6 expression but
equivalent CYP3A4 expression, high CYP2B6 expression microsomes generated twice
the amount of EDDP from 10 mg/ml of methadone than low CYP2B6 expression
microsomes. When stereoselective metabolism of racemic methadone by CYP2B6,
2C19, and 3A4 was examined using an enantiospecific methadone assay, CYP2B6
preferentially metabolized (S)-methadone, CYP2C19 preferentially metabolized (R)-
methadone, and CYP3A4 showed no preference. These data suggest that multiple CYPs
metabolized methadone but CYP2B6 had the highest Vmax/Km. In addition, only
CYP2B6 and 2C19 showed stereoselective metabolism. Our data could explain why the
plasma concentration ratio of R/S methadone is variable and why drugs that induce
CYP2B6 such as nevirapine and efavirenz also induce methadone metabolism, while the
CYP3A4 inducer rifabutin has no effect on methadone pharmacokinetics. Chirality
16:36–44, 2004. A 2003 Wiley-Liss, Inc
چکیده فارسی: متادون به لحاظ بالینی برای آگونیست اپیوئیدی بکار می رود که بصورت اکسیداتیو توسط ایزوفروم های سیتوکروم P450 (CYP) برای یک متابولیت ثابت EDDP بکار می رود. متادون یک داروی کایرال با تزریق راسمیک و ترکیبی از متادون و بوده ولیکن متادون (R) یک ایزومر فعال است. گمان براین است که ایزوفرم سیتوکروم موجود در متابولیسم متادون عبارت از باشد ولی مطالعات مربوط به تعامل دارو به دارو در انسان در استمرار با این موضوع نمی باشد. قابلیت متابولیز دارویی CYPs انسان برای تولید (EDDP) از متادون راسمیک بررسی شده و بعد در صورتی تعیین می شود که ایزوفرم های CYP موجب متابولیز متادون به طریق استرئو شوند. فقط و 3A4 تولید کننده EDDP قابل اندازه گیری از 1 مربوط به راسمیک متادون می باشد. سلسله مراتب تولید EDDP عبارت از می باشد. در 10 متادون، و نیز تولید EDDP می کنند ولی حداقل 10 مرتبه کمّیت کمتری از CYP2B6 دارد. داده های کینتیکی میشلیز – منتن حاکی از آن است که CYP2B6 دارای بیشترین میزان و کمترین میزان برای شکل گیری EDDP تمامی ایزوفرم های CYP می باشد. در کبد انسان میکروکروزوم هایی با توالی بالا و پایین CYP2B6 موجب تولید دو برابر EDDP از 10 متادون به نسبت میکروزوم های توالی CYP2B6 می شوند. وقتی متابولیسم انتخاب استریو متادون راسمیک توسط CYP2B6، 2C19 و 3A4 با استفاده از ارزیابی انانتیو متادون بررسی می شود، CYP2B6 بطور ارجح موجب متابولیز شده و CYP2C19 متابولیز R متادون را انجام می دهد و CYP3A4 هیچ اولویتی از خود نشان نداده است. این داده ها حاکی از آن است که CYPهای متعدد موجب متابولیز متادون شده ولی CYP2B6 بیشترین را داشته است. علاوه بر آن، فقط CYP2B6 و 2C19 متابولیسم استریو از خود نشان داده اند. داده های ما قادر به توضیح آن است که چرا میزان غلظت پلاسمای متادون R/S متغیر بوده و چرا داروهایی که شامل CYP2B6 می باشند از جمله نویراپین و افاویرنز نیز شامل متابولیسم متادون می باشند در حالیکه ریفابوتین مولد CYP3A4 هیچ اثری در فارماکوکینتیک متادون ندارد.
